費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)的研究人員開發(fā)了一種新的方法來(lái)生產(chǎn)新的抗生素來(lái)對(duì)抗耐藥細(xì)菌。通過一種以抗生素為靶標(biāo)的方法，這種抗生素被一種前藥所掩蓋，細(xì)菌本身也會(huì)將其清除。通過這種方法，研究人員找到了一種能夠開發(fā)出新的、有效的抗生素的方法，這種抗生素可以克服耐藥性問題。調(diào)查結(jié)果于今日發(fā)表于電子生活.

“我們發(fā)明了一種‘特洛伊木馬’，它可以讓抗生素不受干擾地接觸到所需的組織，直到細(xì)菌本身激活藥物，有效地釋放出一大批抗生素，”CHOP兒科傳染病司司長(zhǎng)、醫(yī)學(xué)博士奧黛麗·R·奧多姆·約翰(Audrey R.Odom John)說(shuō)?！袄媒Y(jié)構(gòu)導(dǎo)向設(shè)計(jì)，我們開發(fā)了一種設(shè)計(jì)更好抗生素的新方法。鑒于人們?nèi)找骊P(guān)注抗菌藥物的耐藥性，我們認(rèn)為這是向前邁出的重要一步。”

抗藥性對(duì)公眾健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，一些估計(jì)表明，到2050年，抗藥性感染每年將導(dǎo)致多達(dá)1000萬(wàn)人死亡。為了應(yīng)對(duì)這一公共健康威脅，科學(xué)家們將需要開發(fā)新的、化學(xué)上獨(dú)特的抗生素，以規(guī)避抗菌藥物的耐藥性，但大多數(shù)這樣做的嘗試要么在動(dòng)物或人類模型中失敗，要么無(wú)法獲得對(duì)所需組織的充分治療。

為了解決這個(gè)問題，研究人員采取了一種新的方法，利用細(xì)菌新陳代謝，這些過程是細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的。抑制這些過程的藥物可以消滅細(xì)菌，但是抑制這些酶的化學(xué)基團(tuán)有負(fù)電荷，這會(huì)阻止藥物進(jìn)入細(xì)胞，從而產(chǎn)生挑戰(zhàn)。

克服這一挑戰(zhàn)的一種方法是用另一種化學(xué)基團(tuán)化學(xué)掩蔽不受歡迎的負(fù)電荷。這一策略被稱為“提前服藥”，它增加了一種屏障--“特洛伊木馬”--它掩蓋了負(fù)電荷，允許藥物進(jìn)入細(xì)胞，然后在吸收過程中被移除，從而使原來(lái)的抗生素被吸收。然而，前藥也必須對(duì)宿主酶產(chǎn)生抗藥性;否則，前藥面膜將過早被移除，藥物將永遠(yuǎn)無(wú)法到達(dá)所需的組織。

針對(duì)金黃色葡萄球菌，由于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)已被疾病控制和預(yù)防中心標(biāo)記為“嚴(yán)重威脅”，研究人員尋找與特定目標(biāo)相互作用的細(xì)菌酶，這些酶不會(huì)與宿主酶相互作用。這樣，他們就能確定兩種酶的特性--GLOB和FrmB--每個(gè)酶都有確定的底物特異性--也就是說(shuō)，它們將與之相互作用的高度特異性分子--更重要的是，這些特性與人類酶的特性不同。因此，這些酶可以去除前藥物的添加，激活抗生素，而不讓原藥物首先被宿主降解。

在確定GLOB和FrmB是合適的細(xì)菌酶靶點(diǎn)后，研究人員對(duì)GLOB和FrmB的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，從而確定了它們的活性位點(diǎn)，并將使FrmB和GLOB靶向前體藥物的結(jié)構(gòu)導(dǎo)向設(shè)計(jì)得以進(jìn)行。

約翰說(shuō)：“這項(xiàng)工作為金葡菌特異性前藥的結(jié)構(gòu)導(dǎo)向開發(fā)鋪平了道路，并為鑒定額外的微生物前藥激活酶奠定了管道?！薄拔覀冾A(yù)計(jì)，這些方法將指導(dǎo)新型抗菌藥物的開發(fā)，并將導(dǎo)致更強(qiáng)大的抗感染化合物庫(kù)，并對(duì)人類宿主以上的微生物有針對(duì)性的特異性?！?/p>